Soddy 1900-1902 között a montreali McGill Egyetemen Sir Ernest Rutherford mellett dolgozott. A londoni University Collegeben, majd Skóciában, Glasgow-ban tanított. 1919-36 között az oxfordi egyetem kémia professzora volt. Rutherforddal 1902-ben dolgozták ki a róluk elnevezett elméletet, amely leszögezte: a radioaktív bomlás spontán átalakulás, s az atommag belsejében zajlik le. Ennek során új elemek keletkeznek, s bomlási sorozatok jönnek létre. Bevezették a felezési idő fogalmát, s 1904-ben megállapították, hogy a rádiumatomok mellett mindig található hélium.
Soddy az elsők között gondolt arra, hogy egyes elemeknek lehetnek különböző atomtömegű, de kémiailag megkülönböztethetetlen és elválaszthatatlan alakjai. Ezeket izotópoknak nevezte el. Tudomány és élet című, 1920-as könyvében felhívta a figyelmet az izotópok szerepére a geológiai kor meghatározásában. Kimutatta, hogy a természetes ólom anyaga nem más, mint izotópok keveréke. A kémiai Nobel-díjat 1921-ben kapta "a radioaktív anyagok kémiájáról szerzett ismereteink bővítéséért, valamint az izotópok keletkezésének és természetének vizsgálataiért".