Cambridge-ben tanult matematikát, fizikát, 1833-ban parlamenti képviselőnek is megválasztották. Műkedvelőként a "camera obscura" segítségével rajzolgatott, s egy itáliai nyaralása során ötlött eszébe, hogy a képet kémiai eljárással megörökítse. Az 1830-as évek végére sikerrel is járt, azt azonban nem tudta, hogy vele egy időben más tudósok is próbálkoztak hasonlóval.
A XIX. század elejére az emberi kíváncsiság mellett már a technikai feltételek is megvoltak a fényképezés feltalálásához. A világ első fényképeit az 1820-as években a francia Joseph Niséphore Niépce készítette a héliográfiának nevezett eljárással, aszfalttal bevont ónlapon. A csendéletfestőnek indult, szintén francia Louis-Jacques-Mandé Daguerre 1839-ben dolgozta ki a róla elnevezett fotográfiai eljárást. Ennek során a jóddal fényérzékennyé tett ezüstlemezt hosszú ideig megvilágította, higanygőzben előhívta, majd sóval rögzítette, s közvetlenül pozitív, de nem reprodukálható képet kapott. (A portrékészítés nem volt kellemes, a modelleknek sokáig kellett leszíjazva, mozdulatlanul ülniük a tűző napon.)
A ma használatos negatív-pozitív eljárást Talbot dolgozta ki, ő alkalmazta először az előhívást és a papírra fényképezést, ráadásul a francia riválisnál jóval rövidebb expozíciós idővel. Bár eljárását csak 1841-re tudta szabadalmaztatni, számos tekintetben felülmúlta a dagerrotípiát. Az tükörállású volt, míg az övé valódi állású képet készített, több másolatot is elő tudott állítani egy negatívról, mozgó tárgyakat is meg tudott örökíteni, ráadásul "fényrajzai" papírra készültek. Eljárását Talbot kalotípiának - nevezte el a görög kalos - gyönyörű, illetve szép kép szavak nyomán.
1843-ban készítette az első fényképnagyításokat, fotográfiai kutatásainak eredményeiről 1844-46 között hat kötetben számolt be, ez volt az első fényképekkel illusztrált könyv. A kötetben 24 egyenként beragasztott kalotípiát mutatott be, épületfotókat, csendéleteket és zsánerképeket, műtárgyakat.
Talbot felismerte, hogy a kromátokkal kezelt enyv megvilágításkor oldhatatlanná válik, ezért fotokémiai védőrétegként krómzselatint használt az acéllemez maratásánál, megteremtve a hengermélynyomás és az autotípia, a képsokszorosítás alapjait. Az általa 1852-ben kifejlesztett féltónusos marás lényege, hogy nem az egész felületet, csak a raszterpontokat maratják, ezzel lehetővé vált a fényképek reprodukálása az újságnyomtatásban is. 1851-ben rájött, hogyan készíthet pillanatfelvételeket. 1852-ben és 1858-ban szabadalmaztatott "fotolifikus metszési eljárása" során muszlinszitával és nyomdai acéllemezzel állította elő a képek tónusait, ezzel a későbbi, árnyalatos lemezeket előállító módszer előfutára lett.
A sokoldalú Talbot érdeklődött a régészet iránt is, az 1850-es években az elsők között fejtette meg a Ninive romjai közül kiásott ékírásos táblákat. 1877. szeptember 17-én halt meg Lacock Abbey-ben.